Графика имеет ряд преимуществ — более эффективное использование отражающих поверхностей (при использовании модели освещения «radiosity», проработаны солнечные блики на камеру), основные текстуры имеют большее разрешение, чем в GTA3. Периодически вращающаяся камера стала располагаться на уровне плеча, а не за спиной главного героя, а улучшенный интерфейс стал указывать, помимо прочего, высоту местонахождения объекта относительно высоты главного героя.

Появились усложнённые миссии, включающие погони и бег на улицах и в помещениях, а также доставку пиццы, не входящую в бонусные миссии. Количество моделей машин было увеличено до 120, появились мотоциклы, вертолёты и ряд других транспортных средств, причём с различных сайтов есть возможность качать новые, в том числе даже боевые самолёты. Повреждения машин стали достаточно реалистичны — помятые крылья, болтающиеся двери и капот, смятый задний бампер и т. д. В физике, помимо прочего, былo сделанo реальнoe сцеплениe машин c поверхностью, например, с пляжным песком и мокрым асфальтом после дождя. Пули стали иметь трассирующий эффект. Искусственный интеллект у пешеходов и бандитов был повышен.

В оригинальной версии на улицах можно встретить проституток и заглядывать в стриптиз-бар, в связи с чем в Австралии игра прошла цензуру и получила пометку «MA15+» тогда как в Англии — «18+», в Северной Америке — «M» («mature»). В связи с тем, что в Вайс-Сити есть кубинские и гаитянские преступники, в декабре 2003 г. выступили с протестом соответствующие нацменьшинства во Флориде, заявив о насилии над иммигрантами, которое можно выражать в игре.